Jag har kört mot flera servrar med safe-mode, och har aldrig haft några problem med det, fastän jag laddat upp både filer och annat. Det gäller bara att se till att man har rättigheter när man vill skriva något till en katalog eller fil.
Har hört att det kan vara problem med copy() under safe-mode, men använder du istället move_uploaded_file() så ska det inte vara några problem.